高鳳翰天資聰穎，童年時代就從家中藏書中學到不少東西。后來受當地名儒李世錫的指教，奠定了國學基礎，對其后來在藝術方面的造就有很大的幫助。

　　29歲那年，高鳳翰參加科考中秀才，次年去濟南參加鄉試，后又兩度赴省，但屢試不中。

　　后至45歲，高鳳翰方由膠州牧黃之瑞薦舉應“賢良方正”特考，考列一等，授任安徽歙縣縣丞。在官場派系斗爭中，高鳳翰受誣下獄，經歷了一番磨難。后雖冤案得昭雪，但使他對仕途失去了興趣。

　　去官為民后，高鳳翰僑居揚州，寄宿佛門僧舍。55歲時，他右手病殘，改用左手舞文弄墨，自號“后尚左手”，刻制“丁巳殘人”石章一枚，標志在丁巳年病苦廢右手。他在揚州同“揚州八怪”一班文人十分投契，靠他們資助和自己賣畫，維持了幾年流浪生活。

　　59歲，高鳳翰返歸故里，8年后病逝。

　　康熙三十六年（1697），高鳳翰十五歲隨父赴淄川教諭任。那里距名詩人王漁洋故里近，是文人匯集的地方，地方名士張元(殿傳)、李堯臣(希梅)皆有才名，長于書畫，鳳翰和他們是同輩學友，相互切磋。環境使他從童稚時期接觸到文墨的熏陶，打下了能詩善畫的根基。

　　康熙四十八年(1709)，高鳳翰二十七歲，秋天赴江西，在滕王閣得以拜見著名畫家沈宗敬(恪庭)。相互探討詩畫，相互贈答。

　　康熙五十年(1711)，他時年二十九歲考取了秀才。由濟南東歸，住在安丘好友張在辛家。張工書畫、篆刻，收藏極豐富。高是張的忘年之交，高在張府得見許多金石書畫珍品，受益匪淺。

　　康熙五十年(1711)至雍正五年(1727)，鳳翰先后漫游德州、濟南、諸城、萊陽等地，游覽名勝古跡，以詩文書畫會友。

　　雍正六年(1728)秋，赴京應試(賢良方正)考列一等，在圓明園被召見，授修職郎，后授安徽歙縣丞試用，當時六安州的知州盧見，曾向安徽巡撫程元章談到他的才能，于是他先后代理歙縣和績溪縣的知縣。兩江總督尹健善、高其倬，安徽巡撫徐本先后到安徽，對鳳翰的才能感到驚異。

　　乾隆元年(1736)，皇帝有旨征召博學鴻詞科考試，地方長官舉薦鳳翰，但未能實現。

　　乾隆二年(1737)，曾由揚州至鎮江，訪《瘞鶴銘》，讀陸游題記。夏還揚州，五月二十五日，右手發病，不能動作。七月痹癥加劇而至病廢，遂去官寄居揚州寺中。在這期間，高鳳翰與畫壇革新派“揚州八怪”如金冬心、鄭板橋、汪士慎、李方膺、邊壽民等相投契，相互交流技藝、相互啟發。激發了他具備既有傳統功力，又有寫實創新的能力，成了與“揚州八怪”一脈相通的畫派。

　　乾隆六年(1741)，鳳翰五十九歲，過淮北歸，六月十七日達故里三里河村。他在江南共十四年(其中在揚州五六年)。鳳翰歸故里后，過著清貧的晚年生活。